Enfermedades fúngicas y levaduras: un compendio de afecciones y desafíos

La enfermedad fúngica abarca una amplia gama de afecciones, desde infecciones cutáneas superficiales hasta enfermedades sistémicas potencialmente mortales. La carga de la enfermedad fúngica grave es considerable, con millones de casos anuales y altas tasas de mortalidad. Sin embargo, falta información epidemiológica precisa, debido a la limitada vigilancia. Su diagnóstico y tratamiento es un desafío significativo, especialmente en entornos con recursos limitados.

Las levaduras: más allá del pan y el vino

Cuando escuchamos la palabra levadura, casi siempre pensamos en el pan, la cerveza o el vino; pero el proceso por los que generan estos productos es solo uno de muchos en los que participa este grupo diverso de hongos microscópicos. Muchas levaduras viven en el suelo, en el aire o sobre la superficie de las plantas, y algunas alternan entre la vida unicelular y fases multicelulares que transforman por completo su entorno. Aunque las levaduras son organismos unicelulares, no deben confundirse con las bacterias. Al igual que nuestras propias células, las levaduras son organismos eucariontes con compartimentos internos bien definidos (como el núcleo y las mitocondrias), lo que las hace mucho más grandes que una bacteria promedio. Por esta razón fueron de los primeros microorganismos en ser observados bajo el microscopio.

Clasificación y diversidad

Las levaduras pertenecen al reino Fungi, es decir, al de los hongos. Pero a diferencia de muchos hongos filamentosos, cuya morfología básica son células tubulares y alargadas que se organizan en hifas, en las levaduras la unidad estructural es, por lo general, una sola célula de forma ovalada o redondeada, y en esa forma transcurre la mayor parte de su ciclo de vida. Y esta es precisamente una de sus características más distintivas: la manera en la que se dividen. En muchas especies predomina la gemación, que es un proceso en el que la célula madre forma un pequeño brote en su superficie que crece conforme recibe material celular y, tras la división del núcleo, aloja una de las copias para convertirse en una célula hija. En otras levaduras, la división ocurre por fisión, que es una separación más simétrica.

La clasificación taxonómica de las levaduras es importante, porque permite identificar con precisión sus propiedades genéticas, metabólicas, fisiológicas y sus posibles usos. En los esquemas modernos de clasificación -como los de la Comisión Internacional sobre Taxonomía de los Hongos (ICTF por International Commission on the Taxonomy of Fungi)- se distinguen alrededor de 2,000 especies de levaduras. En Basidiomycota, las levaduras se distribuyen en tres subdivisiones (Ustilaginomycotina, Pucciniomycotina y Agaricomycotina) y se han reportado alrededor de 500 especies en decenas de géneros. Algunos de ellos (por ejemplo, Tremella, Phaeotremella y Sirobasidium) sí forman cuerpos fructíferos, que, por ser gelatinosos, son usados en la industria cosmética para la hidratación de la piel. Aquí también encontramos especies de relevancia médica, como Cryptococcus neoformans que es un patógeno de humanos. Por su parte, Ascomycota incluye los subfilos Taphrinomycotina, Saccharomycotina y Pezizomycotina, y concentra alrededor de 1,500 especies en más de 90 géneros. Saccharomycotina reúne la mayor parte de las especies descritas (alrededor de 1,200) y con frecuencia se le denomina el grupo de las levaduras verdaderas. Aquí se encuentran levaduras ampliamente distribuidas en ambientes terrestres y acuáticos, asociadas a plantas y animales, como Candida albicans que causa infecciones oportunistas en personas inmunocomprometidas, y Saccharomyces cerevisiae (la principal responsable de la fermentación alcohólica en bebidas).

Queda claro que las levaduras no pertenecen a una sola rama en el árbol de la vida. Su existencia es resultado de lo que en biología se conoce como evolución convergente: esto significa que distintos linajes de hongos, que evolucionaron independientemente hace miles o incluso millones de años, adoptaron la misma estrategia de vivir como levaduras. Además, apenas estamos rascando la superficie de su diversidad. Algunos cálculos indican que las especies que hoy conocemos representan solo el 1% del total de levaduras que existe en la naturaleza. El descubrimiento de nuevas levaduras es impulsado por potentes herramientas tecnológicas, como la secuenciación masiva de ADN, que nos permite detectar qué microorganismos están presentes en una muestra ambiental (como suelo o agua) sin siquiera verlos. Sin embargo, leer su ADN no es suficiente. Para comprender verdaderamente cómo viven, de qué se alimentan y cómo interactúan con su entorno, es indispensable aislarlas y hacerlas crecer en el laboratorio.

Aplicaciones en ciencia y agricultura

Su rápido crecimiento en medios de cultivo relativamente simples y económicos, las hacen muy útiles para la ciencia, por lo que especies como Saccharomyces cerevisiae y Schizosaccharomyces pombe se convirtieron en modelos de estudio perfectos. Con ellas, muchas investigaciones han descifrado detalles de biología celular con importante repercusión en organismos multicelulares (como los mamíferos). Por ejemplo, al estudiar la división celular en levaduras se ha podido entender lo que sale mal durante el desarrollo del cáncer e incluso probar nuevos fármacos para combatirlo. Durante décadas, la inmensa mayoría de las investigaciones se enfocó en estas especies, desarrollando múltiples herramientas para modificarlas genéticamente.

Estudios recientes muestran que al igual que los hongos filamentosos, las levaduras participan tanto en el reciclaje de componentes que nutren las plantas como en el control del desarrollo de patógenos, que de lo contrario podrían convertirse en plagas. De esta forma, especies como Rhodosporidiobolus, Aureobasidium y Hanseniaspora se han encontrado colonizando la superficie de hojas y raíces, e incluso dentro de los tejidos de la planta (como endófitos). Durante décadas, la agricultura ha dependido de fertilizantes y pesticidas químicos que, aplicados de forma indiscriminada, desequilibran el microbioma. En búsqueda de alternativas a estos productos, las levaduras como biofertilizantes o aún protectoras contra enfermedades, son una estrategia prometedora.

Infecciones fúngicas: una amenaza global

La enfermedad fúngica es un compendio de diversas afecciones que abarcan numerosas especialidades. Comenzaremos citando las infecciones primarias, es decir, aquellas que afectan a pacientes sin evidentes factores de riesgo: las infecciones de la piel como las tiñas y la candidosis cutánea. Son las únicas que aparecen en el «Institute for Health Metrics and Evaluation (1)». Del resto de las patologías, a nivel global, nos tenemos que contentar con estimaciones. A nivel local hay algunos estudios prospectivos que analizan la incidencia de algunos procesos, pero no son muy numerosos.

Tipos de infecciones por levaduras

Infecciones superficiales y subcutáneas

Las infecciones subcutáneas incluyen un buen número de enfermedades crónicas que son mucho más frecuentes en las zonas tropicales como el micetoma, la cromoblastomicosis, la esporotricosis, la feohifomicosis, la basidiobolomicosis, la conidiobolomicosis y la lobomicosis. Se asocian con una gran morbilidad y con estigma social porque las lesiones que producen desfiguran al paciente. De naturaleza parecida, pero afectando al globo ocular se ocupa la queratitis fúngica. Tras un leve traumatismo, un hongo coloniza y posteriormente invade la córnea que sin diagnóstico ni tratamiento dirigido conduce a la pérdida del ojo. Las mucosas oral, esofágica y vaginal tampoco se libran de la infección por diferentes especies de levaduras. En especial hay un cuadro, la vulvovaginitis recurrente, que afecta a un número elevado de mujeres y conlleva elevada morbilidad por su número de recidivas. Actualmente se está ensayando la primera vacuna para este proceso.

Infecciones endémicas y alérgicas

Llegamos a las infecciones endémicas, así denominadas porque son más frecuentes en zonas específicas del planeta, como la histoplasmosis, la coccidioidomicosis, la paracoccidioidomicosis y la blastomicosis que mayoritariamente se localizan en el continente americano. La emergomicosis se ha descrito en Norteamérica, Europa y Asia concentrándose la mayoría de los casos en el sur de África. La talaromicosis es más frecuente en el sudeste asiático, pero también se ha descrito en África. En general son autolimitadas, pero en ciertos individuos aparentemente sanos causan patología grave con afectación pulmonar y en ocasiones meníngea. Nadando entre dos aguas, nos encontramos unas enfermedades fúngicas respiratorias que no son propiamente infecciones sino respuestas alérgicas, como la aspergilosis broncopulmonar alérgica y el asma grave con sensibilización fúngica. Son enfermedades crónicas de complejo diagnóstico y tratamiento y de evolución incierta.

Infecciones graves y emergentes

Para terminar, llegamos a las infecciones graves de elevada mortalidad y morbilidad, la mayoría relacionadas con enfermedades subyacentes que complican su diagnóstico y tratamiento. Están asociadas con infecciones víricas y bacterianas como el VIH, el COVID, la gripe y la tuberculosis, con diversos tipos de cánceres, con enfermedades autoinmunes, con enfermedades respiratorias crónicas, con procedimientos médicos como los trasplantes de progenitores hematopoyéticos, de órgano sólido, la quimioterapia, el CART, los corticoides, otros fármacos inmunodepresores, la utilización de catéteres endovenosos, la intubación endotraqueal, etc. Las infecciones más frecuentes son causadas por un buen número de levaduras y hongos filamentosos, pero que mayormente quedan agrupadas en las siguientes denominaciones: candidosis, aspergilosis, criptococosis, pneumocistosis, mucormicosis, scedosporiosis, lomentosporiosis y fusariosis, sin olvidar que todas las infecciones nombradas previamente pueden ocurrir en un paciente de estas características, es decir debilitado, con consecuencias más graves que las habituales. Es, en este último grupo, donde los hongos se han cebado durante las últimas décadas.

El aumento imparable, por el momento, de los pacientes con patologías graves asociadas con diferentes tipos de inmunosupresión son el caldo de cultivo perfecto para la enfermedad fúngica. Además, y por motivos desconocidos, los hongos han empezado a actuar de forma imprevisible, acabando con algunos de los dogmas que los hacían más conservadores en su comportamiento que otros microrganismos como los virus y las bacterias. Así, Candida auris, una levadura descrita por primera vez en un proceso ótico de un paciente japonés ha conseguido distribuirse por todo el planeta produciendo brotes de infecciones graves en numerosos hospitales. Su capacidad de colonización de pacientes y fómites unido a su multiresistencia complica sobremanera su eliminación de los hospitales y centros de cuidados paliativos y mínimos. A la par, se están seleccionando clones de Candida parapsilosis resistentes a los antifúngicos que también circulan por numerosos centros sanitarios. Era una de las especies menos patógenas de Candida sólo causaba una mortalidad de alrededor del 25%, pero ahora ha decidido complicar, sobremanera, el tratamiento de los pacientes que infecta. En el terreno de los hongos filamentosos, pasaremos de puntillas por las especies difíciles de tratar por su intrínseca resistencia a la mayoría de los antifúngicos disponibles como Lomentospora prolificans y los géneros Scedosporium y Fusarium y nos adentraremos en el terreno de la selección de los mutantes resistentes debido a las agresiones que los pesticidas les provocan en el medio ambiente por el intento de conseguir, con la mayor efectividad y al menor coste posible, cosechas abundantes y flores de ornamentación disponibles. Así el género Aspergillus, con A. fumigatus a la cabeza, está desarrollando una tasa alarmante de resistencia a los antifúngicos de uso humano debido a que muchos de los pesticidas que se utilizan habitualmente comparten mecanismos de acción y, por tanto, generan resistencia cruzada. Otros hongos dermatofitos, Trichophyton indotineae, T. rubrum y T. mentagrophytes, han desarrollado resistencias a los antifúngicos y se han convertido en los primeros casos de enfermedades de transmisión sexual causadas por hongos filamentosos, además de la balanitis por Candida albicans.

Enfermedades causadas por Candida y Cryptococcus

La importancia de las levaduras va más allá de la biotecnología y producción de alimentos, ya que algunas especies pueden causar enfermedad en humanos. En particular, hay dos géneros de interés clínico, que son Candida y Cryptococcus. Estas dos levaduras se diferencian ampliamente en la evolución, siendo Candida levaduras ascomicetas y Cryptococcus basidiomicetas. Además, desde un punto de vista clínico, difieren también muy significativamente en los mecanismos de virulencia, la ruta de entrada en los humanos, y el cuadro clínico que causan.

Género Candida

La gran mayoría de las levaduras del género Candida son comensales humanos, encontrándose en la microbiota del intestino, mucosas y piel. La especie más relevante es C. albicans, la cual puede causar enfermedades en las mucosas o diseminadas. C. albicans es uno de los agentes causantes más frecuentes de la vaginitis, la cual afecta a millones de mujeres en el mundo. También causa infecciones orofaríngeas en pacientes VIH+. El cuadro clínico más grave son aquellas enfermedades en las que las levaduras se diseminan por todo el cuerpo e invaden diferentes órganos, siendo los riñones uno de los sitios donde C. albicans se aloja preferencialmente. Las enfermedades diseminadas están muy asociadas a pacientes inmunodeprimidos, sobre todo aquellos que sufren cirugía intestinal y precisan de tratamientos inmunosupresores. En estos casos, el origen más frecuente de la infección son las levaduras que forman parte de la microbiota del intestino, y que son capaces de atravesar los tejidos y diseminarse por la sangre. Estas enfermedades tienen una alta tasa de mortalidad, y son una causa de infección nosocomial muy frecuente. Otras especies del género Candida que son agentes causantes de enfermedad son C. glabrata, C. parapsilosis, y C. tropicalis. Además, en los últimos años, hay otra especie, C. auris, que ha causado brotes en hospitales.

Género Cryptococcus

Las enfermedades causadas por Cryptococcus son diferentes a las causadas por Candida, y tienen un cuadro clínico muy característico. Las levaduras del género Cryptococcus tienen una característica fenotípica muy típica, que es una cápsula de polisacárido que rodea a la célula y que no se encuentra en otras levaduras. Esta cápsula es fácilmente visible tras la suspensión de las levaduras en tinta china, apareciendo como un halo blanco alrededor de la célula. La principal especie patógena de este género es Cryptococcus neoformans. Esta especie se encuentra en múltiples nichos en el ambiente, y se cree que se adquieren por inhalación, siendo el pulmón el primer órgano que colonizan. Aunque normalmente las levaduras son controladas y eliminadas por el sistema inmune del pulmón, existen evidencias de que C. neoformans también puede permanecer en este órgano durante mucho tiempo, causando infecciones crónicas asintomáticas. El cuadro clínico más grave se produce cuando las levaduras son capaces de diseminarse desde el pulmón a otros órganos, siendo el cerebro el órgano donde se alojan preferentemente, y lo cual se produce en enfermos con bajo recuento de linfocitos CD4+, sobre todo VIH+. Por ello, el cuadro clínico más característico es la meningoencefalitis que tiene una mortalidad asociada muy alta (alrededor del 20%).

Pitiriasis Versicolor (PV)

Aunque la pitiriasis versicolor (PV) es la única enfermedad humana en la que el rol etiológico de las levaduras Malassezia está plenamente establecido, permanece como objeto de controversia cuál (o cuáles) es la especie implicada. La mayoría de los estudios llevados a cabo en estos últimos años apoyan la hipótesis, expuesta ya en 1999, indicando que M. globosa es la especie predominante en las lesiones de PV, al menos en los climas templados. La confirmación de esta hipótesis podría ayudar a comprender las condiciones, todavía poco claras, que inducen la transformación de esta levadura de su forma saprofita presente en la piel sana, a la parasitaria, caracterizada por la formación de pseudomicelio, y ayudarían también a establecer las mejores medidas terapéuticas. Por otro lado, el aislamiento de otra especie, M. furfur, que parece predominar en regiones tropicales, podría plantear la posibilidad de un segundo agente etiológico confinado a ciertas áreas geográficas, como acontece en algunas otras micosis humanas.

Definición, clínica e incidencia de la PV

La PV es una infección fúngica cutánea superficial, que la mayoría de las clasificaciones incluyen actualmente entre las saprofíticas para indicar la nula o casi nula respuesta inflamatoria de la piel que se produce en esta enfermedad, al igual que en las llamadas piedras y la tinea nigra palmaris. Se trata de una afección frecuente, cosmopolita y de evolución benigna, aunque sujeta a recurrencias frecuentes. Su nombre describe de manera muy adecuada las principales características clínicas del cuadro: la aparición de máculas y placas ligeramente descamativas, y cuya coloración varía del blanco (PV alba o achromians) al rosado, salmón o marrón. Aunque la mayoría de los pacientes presentan máculas de un mismo color, en algunos pueden apreciarse lesiones de dos colores distintos: las de tonalidad rosada o marrón localizadas en las zonas cubiertas y las blancas en las superficies expuestas. Recientemente se ha descrito una variante de máculas rojas (PV rubra) y otra con máculas negruzcas (PV nigra), así como la transformación eventual de una a otra o a la forma alba.

Las lesiones se localizan preferentemente en la parte superior del tronco, pecho, espalda y hombros, pudiendo extenderse hacia el cuello, la cara y los brazos. La PV predomina en adultos jóvenes, sin diferencias significativas entre ambos sexos. La afectación de la región facial es poco frecuente en países de clima templado, como el nuestro, y en ellos se observa sobre todo en niños, pero parece ser bastante común en regiones tropicales y subtropicales, en las que se da en más de la mitad de los pacientes. También se han descrito otras localizaciones infrecuentes, como los párpados, las axilas, el pene y el periné, siendo la afectación de las ingles muy difícil de distinguir del eritrasma (PV eritrasmoide) y pudiendo, incluso, aunque excepcionalmente, coexistir ambos procesos.

La PV es una de las dermatomicosis más frecuentes, siendo su prevalencia especialmente elevada en regiones de clima cálido y húmedo, donde se calcula que puede estar afectada hasta el 40 % de la población. La prevalencia parece ser mucho menor en climas templados.

Patogenia y diagnóstico de la PV

La PV suele ser asintomática, aunque algunos pacientes refieren prurito moderado, y en ocasiones severo, y aparece generalmente en individuos sanos. Se han descrito algunos factores desencadenantes o agravantes, si bien la causa del paso de la fase saprofítica de levadura a la fase parasitaria, miceliar, permanece sujeta a controversia. Los factores genéticos parecen desempeñar un cierto papel, ya que la enfermedad es más frecuente en familiares en primer grado, y hay estudios sobre el rol de otros factores, como la toma de anticoagulantes orales o la hiperhidrosis. Otros factores iatrogénicos, como el tratamiento con corticoides sistémicos o inmunosupores, también podrían ejercer un cierto papel. En líneas generales, parece que en la patogénesis de esta enfermedad priman los factores de índole local como las altas temperaturas, el grado de humedad y el efecto oclusivo de la ropa sobre una base idiosincrásica, que podría fundamentarse en pequeños cambios en la composición del sebo. Estos factores inducirían los cambios en las levaduras, que por otro lado están ya presentes en la piel sana, haciéndoles desarrollar micelio y pasar a la fase parasitaria.

Para un dermatólogo experimentado el diagnóstico de la PV resulta muy fácil en la mayoría de los casos, pero este debería siempre confirmarse por examen directo con KOH + tinta Parker. Este reactivo se compone de una mezcla a partes iguales de KOH al 20 % y tinta Parker negra, y tiñe rápidamente las levaduras y el pseudomicelio de color azul, ofreciendo la imagen típica descrita como «espagueti con albóndigas» (fig. 1). También puede emplearse con muy buenos resultados el calcoflúor, pero esta técnica necesita microscopía de fluorescencia. La luz de Wood puede utilizarse para detectar lesiones subclínicas, pero hay que recordar que la fluorescencia amarillenta, que es propia de esta enfermedad, sólo aparece en un tercio de los casos aproximadamente. El cultivo tampoco es necesario para el diagnóstico de rutina, pero es indispensable si se quiere identificar la especie presente en las lesiones o las que pueden estarlo formando parte de la flora normal. Las levaduras Malassezia, con la única excepción de M. pachydermatis, no crecen en los medios micológicos habituales, como el de Sabouraud, y requieren medios bastante complejos que además es preciso elaborar a partir de sus componentes, pues no están comercializados.

Prevalencia y síntomas de las infecciones por levaduras

Cualquier persona puede tener una infección por levaduras. Las personas con más riesgo de contraerla son las siguientes:

• Bebés o adultos con incontinencia que usan pañales
• Personas con pliegues grandes en la piel
• Personas que usan dentadura postiza
• Personas que toman antibióticos
• Personas que usan corticosteroides (incluidos corticosteroides inhalados)
• Personas que reciben tratamiento contra el cáncer
• Personas con otras afecciones de salud, como VIH o diabetes

Los síntomas de la infección por levaduras dependen del lugar del cuerpo en que se encuentre. El cuadro a continuación muestra los síntomas más frecuentes de una infección por levaduras. Sin embargo, los síntomas pueden ser algo diferentes para cada persona.

Los síntomas de la infección por levaduras pueden parecerse a los de otras afecciones de la piel. Consulte siempre con su proveedor de atención médica para obtener un diagnóstico.

Desafíos en el diagnóstico y tratamiento

El diagnóstico y tratamiento de las enfermedades fúngicas presentan un desafío significativo, especialmente en entornos con recursos limitados. Globalmente hay un notable déficit de especialistas con experiencia en enfermedad fúngica. Esta escasez contribuye a retrasos en su diagnóstico y empirismo en el tratamiento con las consecuencias que esto conlleva para el paciente.

Diagnóstico avanzado y la importancia del cultivo

En relación con el diagnóstico, es importante reseñar que, para muchos de los patógenos predominantes, el examen microscópico directo y el cultivo han sido superados, por la aparición de nuevos métodos comerciales como los sistemas de flujo lateral, inmunoenzimáticos, PCRs en tiempo real, secuenciación masiva, que permiten un diagnóstico certero y rápido lo que conlleva, que en donde están disponibles la mortalidad sea menor ya que han disminuido el empirismo y se realiza tratamiento dirigido. Sin embargo, el cultivo sigue siendo una herramienta diagnóstica imprescindible, que ni puede ser abandonada ni relegada, sino que se debería promocionar la investigación de cómo hacerla más sensible y rápida en su respuesta, dado su excepcional valor para confirmar que la infección tiene la categoría de «probada». Hoy por hoy, es irremplazable por la necesidad de disponer del hongo aislado en cultivo para realizar su identificación al nivel de especie o subespecie, determinar su perfil de sensibilidad a los antifúngicos y utilizarlo como herramienta de investigación y desarrollo.

Opciones de tratamiento antifúngico

Finalmente, llegamos al tratamiento de la infección fúngica invasora, en el que la situación mejora muy lentamente. Existen sólo cinco familias de antifúngicos autorizadas para el uso humano y sus representantes se cuentan con los dedos, eso sí de las dos manos, la anfotericina B y sus derivados liposomales, la 5-fluorocitosina, los azoles -fluconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol-, las alilaminas -terbinafina- y las equinocandinas -caspofungina, micafungina y anidulafungina. Hay nuevos compuestos en diferentes fases de ensayos clínicos, algunos de los cuales han sido ya aprobados en Estados Unidos como ibrexafungerp, otesconazol y rezafungina para tratar algunas de las enfermedades descritas anteriormente. Ibrexafungerp, fosmanogepix, rezafungina y olorofima han sido también aprobadas para su uso compasivo en pacientes que no tienen otras opciones de tratamiento. Algunos de estos compuestos, como el fosmanogepix y la olorofim, son especialmente importantes porque sus mecanismos de acción son completamente diferentes al resto.

El tratamiento de las enfermedades fúngicas invasoras sigue siendo un reto. Hay tres familias de antifúngicos usados en clínica para tratar estas enfermedades: polienos (anfotericina B), azoles (fluconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol e isavuconazol) y candinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina y rezafungina). Estos antifúngicos presentan varias limitaciones. Muchos tienen efectos secundarios, como la anfotericina y azoles. En otros casos, el espectro de acción es limitado. El antifúngico más activo frente a la mayoría de hongos es la anfotericina, siendo el resto activos frente a un número limitado de levaduras. Por ejemplo, los azoles tienen actividad reducida frente a C. glabrata y C. auris. En el caso de las candinas, tienen actividad limitada frente a C. parapsilosis y no son activas frente a C. parapsilosis. Otro problema asociado a la administración de los antifúngicos es la selección de resistencias. Estos fármacos se administran de manera frecuente como tratamiento profiláctico o empírico, es decir, sin tener la certeza de que existe una infección probada. Así pues, el uso masivo de antifúngicos en las últimas décadas ha producido una selección de especies que presentan sensibilidad reducida o resistencia intrínseca a determinados antifúngicos, como es el caso de C. glabrata, C. parapsilosis o C. auris.

Mecanismos de adaptación de Cryptococcus neoformans

Entre todos los hongos patógenos, C. neoformans ofrece un modelo único de investigación. Además de que es una levadura que causa un gran número de muertes al año, C. neoformans posee múltiples mecanismos de adaptación al huésped que hacen que pueda evadir la respuesta inmune de manera muy efectiva. La cápsula de polisacárido protege a las levaduras frente a los factores de estrés que induce el sistema inmune, como radicales libres o péptidos antimicrobianos. Pero el polisacárido de la cápsula también puede actuar como factor de virulencia e interferir con la respuesta inmune. Un mecanismo importante es la formación de las denominadas células titanes. Dichas células se forman por un crecimiento masivo tanto de la cápsula como del cuerpo celular (delimitado por la pared). El tamaño normal de las levaduras en condiciones de laboratorio es de 5-7 micras.

Estudios in vivo han demostrado que en condiciones en las que la principal respuesta inmune es de tipo Th2, hay una mayor proporción de células titanes en los pulmones. Estos estudios pueden ayudar a comprender los factores de susceptibilidad de determinados pacientes a desarrollar enfermedades causadas por C. neoformans. Recientemente, se han logrado describir medios de laboratorio (limitación de nutrientes con suero y CO2) en los que C. neoformans aumenta de tamaño significativamente (diámetro alrededor de 30 micras). Aunque estas células no tienen el tamaño que se observa in vivo, se las ha denominado “titan-like” y se considera que ofrecen un modelo óptimo para investigar los procesos que desencadenan este proceso morfológico. Se han llevado a cabo varios abordajes, como RNAseq, que han permitido identificar nuevos elementos que regulan este proceso. Usando la estrategia del reposicionamiento de fármacos, también se han identificado fármacos que inhiben el crecimiento celular en C. neoformans.

Reposicionamiento de fármacos y nuevos enfoques

Para intentar solucionar los problemas que presentan los fármacos citados anteriormente, en los últimos años se está trabajando en estrategias basadas en el reposicionamiento de fármacos no sometidos a patente (“off-patent drug repurposing”). Con ello se pretende buscar nuevas actividades de fármacos ya comercializados que puedan mejorar las terapias actuales y reducir el coste y la toxicidad del tratamiento.

El papel de la inteligencia artificial en la lucha contra las enfermedades fúngicas

La integración de la inteligencia artificial en la práctica médica promete mejorar el diagnóstico y manejo de la enfermedad fúngica. Sin embargo, la validación y capacitación cuidadosas de los algoritmos es esencial para garantizar su efectividad y equidad. Es indudable que ha venido para quedarse y que puede suponer un cambio sin parangón en la medicina. Sin duda, debe estar dirigida al beneficio del paciente para conseguir que sea diagnosticado y tratado de la forma más idónea posible. La comunidad médica y científica debe posicionarse de forma inequívoca para que sea adoptada de la forma más eficaz y segura posible. En nuestra opinión debe ser una herramienta que apoye al sector médico y al paciente en el manejo global de la enfermedad, complementando y no sustituyendo, aunque el futuro determinará su utilización aplicando las garantías necesarias. Es también evidente que será necesario un plan de formación continuada para su óptimo manejo.

En relación con la enfermedad fúngica hay aspectos importantes que reseñar. En primer lugar, la escasez de profesionales formados en esta disciplina, incluso en los países de renta elevada, así que son prácticamente inexistentes en países de renta media y baja. Las previsiones no son nada halagüeñas ya que para el 2030, se prevé que falten diez millones de trabajadores de la salud por lo que es fácil anticipar que nuestro sector seguirá estando en una situación similar. Por tanto, la inteligencia artificial podría suponer un gran alivio para los pacientes con una enfermedad fúngica si se desarrollaran aplicaciones que apoyarán a profesionales con una formación limitada. Sin embargo, para que eso ocurra las aplicaciones de inteligencia artificial deben ser entrenadas y validadas con miles de datos de infecciones probadas que sean representativas de la población mundial. Si no se hace de esta forma el riesgo de sesgo es importante y puede ocurrir que la enfermedad fúngica nunca aparezca en el diagnóstico diferencial como posible causa, a pesar de que el cuadro clínico sea compatible y el paciente pertenezca a un grupo de riesgo donde ocurren con frecuencia. La solución para la enfermedad fúngica no es fácil. En primer lugar, para entrenar y validar los algoritmos se necesitan casos probados de enfermedad y esos no abundan por la dificultad.

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